142- AGEs RAGE

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Fonte:

Naudí et al. Glicación de proteínas mitocondriales, estrés oxidativo y envejecimiento. Rev Esp Geriatr Gerontol 2010.

Uma propriedade fundamental dos AGES é a sua capacidade para ativar o receptor para produtos de glicação avançada (RAGE), um receptor de transdução de sinal da superfamília das imunoglobulinas.

Fonte:

Sims et al. HMGB1 and RAGE in Inflammation and Cancer. Annu. Rev. Immunol. 2010. 28:367–88.

RAGE pode ligar-se a estruturas diversas, moléculas que incluem não apenas as AGEs, mas também se ligam ao DNA e RNA em uma maneira seqüência-independente, HMGB1, um membro da matriz de proteínas da família S100, e as proteínas fibrilares que incluem a β-amilóide. A associação de ligantes com RAGE resulta em uma complexa cascata de transdução de sinais que conduzem à ativação celular.

Se HMGB1 é liberado de qualquer células apoptóticas ou necróticas ou células ativamente induzida por citocinas, HMGB1 pode, potencialmente, vincular e associar com outras moléculas. Pode vincular HMGB1 ao DNA e RNA e através de sinais da RAGE.

Alta mobilidade do grupo de proteína B1, também conhecida como proteína de alta mobilidade do grupo 1 (HMG-1) e anfoterina, é uma proteína em seres humanos que é codificado pelo gene HMGB1.

A morte celular por necrose através da inflamação, entretanto fornece uma morte celular por apoptose importante sinal para a indução de tolerância.
RAGE é um multiligante, receptor vincula moléculas estruturalmente diversas, incluindo não só HMGB1, mas também os membros da família S100 e β-amilóide.

Ativação de RAGE está envolvida na inflamação estéril, assim como no câncer, diabetes, e na doença de Alzheimer.

ESTRUTURA HMGB1
HMGB1 é uma proteína relativamente pequena de 215 resíduos amino ácido.

Estruturalmente, a proteína está organizado em três domínios distintos.
No núcleo, HMGB1 é uma proteína não histona ligada DNA- e serve como um componente estrutural facilitar a montagem de complexos de nucleoproteínas
HMGB1 moléculas associadas e interação diferencial com as moléculas da superfície celular.Se HMGB1 é liberado de qualquer células necróticas ou apoptose ou está ativamente induzida por citocinas, HMGB1 potencialmente pode ligar para e associar com outras moléculas.

Além disso, HMGB1 é implicada em outras doenças caracterizadas por

morte celular e danos, incluindo diabetes e a doença de Alzheimer. Oxidativo stress da célula também tem importantes implicações para o papel de HMGB1.
HMGB1 pode ligar ao DNA e RNA e através de RAGE. HMGB1 também pode vincular a IL-1β e através da
IL-1R/IL-1RAcP complexos ou associar com lipopolissacarídeo e ativar TLR4. Quando HMGB1 está associado com o nucleossomo, liberado durante a necrose secundária, TLR2 é preferencialmente envolvidos. HMGB1 também foi relatado para vincular TREM-1 (desencadeante receptor, expresso em células mielóides-1). Trombospondina e também se ligam a CD24 HMGB1 e pode fornecer importantes negativo sinais de regulamentação para inibir a coagulação HMGB1 mediada e inflamação.

RAGE é um receptor e do receptor multiligante. RAGE pode vincular a diversidade estrutural moléculas que incluem não só os AGEs, mas também DNA e RNA que se ligam de uma forma independente de seqüência, HMGB1, uma matriz de proteínas S100 membro da família, e de proteínas fibrilares que incluem β-amilóide. O associação de ligantes com resultados RAGE em uma complexa cascata de transdução de sinal que conduz à ativação celular. A ligação de AGEs ao RAGE aparece mediadores inflamatórios - pró-inflamatórias, porém, e "upregulates" TNF-α, IL-6 e óxido nítrico. Assim, a estimulação do RAGE através AGEs pode contribuir para diversas condições patológicas e doenças.

AGEs também pode ligar a outros receptores, incluindo a RAGE-R1 e lisozima, que facilitam a degradação e eliminação de AGEs.

Fonte:

Katz et al. Periodontal disease and the oral-systemic connection: “Is it all the RAGE?” Quintessence Int 2010;41:229–237.

Amplos estudos relataram a associação entre doenças periodontais, um persistente processo inflamatório, e outras doenças crônicas, como doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, doença de Alzheimer e câncer.

O receptor de glicação avançada produtos finais (RAGE) é um receptor multiligante expresso em membranas celulares diferentes, inclusive células imune, endotelial e epitelial e células do sistema nervoso central. Este receptor, que é freqüentemente associada a respostas pró-inflamatórias, tem sido demonstrado ser ativado por ligantes diferentes, tais como alta mobilidade de grupo caixa-1 (HMGB1/amfoterina), fibrilas amilóides, Mac-1 (Integrina Mac-1), bem como produtos da glicação avançada (AGEs). Estudos recentes indicam que a sinalização através de RAGE foi apontada como uma condição subjacente em diversas patologias, incluindo a doença periodontal, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, doença de Alzheimer, câncer e condições de distúrbios neurológicos. A expressão de RAGE foi elevada em doentes periodontal tecidos gengivais em comparação com o periodonto de tecidos saudáveis. Presume-se que ligantes endógenos para RAGE que são liberados como parte da resposta do processo inflamatório do resultado da doença periodontal em uma interação ligante-receptor sustentado, o que resulta em mais alta regulação de RAGE.

"Nossa hipótese é que devido a essa interação, dar aos AGEs um impacto forte nos tecidos, estimulando processos ligados à inflamação e suas conseqüências. Nós supomos que os AGEs causam perturbações em um grupo diverso de doenças, como diabetes, inflamação, neurodegeneração e envelhecimento. Assim, propomos que alvejando este caminho pode representar um passo lógico na a prevenção / tratamento das seqüelas destas doenças." Vlassara

RAGE é expresso por uma variedade de tipos de células incluindo epiteliais, endoteliais e células musculares suave, assim como linfócitos, monócitos, e neurônios. Uma vez ativado, RAGE pode provocar ativação celular com a geração de dos principais mediadores pró-inflamatórios, incluindo indução de estresse oxidativo, citoquinases, a adesão moléculas (quimiotaxia) e metaloproteinases de matriz.

Estudos clínicos têm mostrado recentemente que o aumento dos níveis plasmáticos de RAGE solúvel (Srage) estão associados com um risco reduzido de doença arterial coronariana, hipertensão arterial, síndrome metabólica, artrite, Alzheimer.