246- Glicotoxinas - absorção - Koschinsky, 1997

Koschinsky et al.  estudaram a digestão e absorção de ovo cozido com frutose em 90°C por 1-3 h em 38 pacientes diabéticos com ou sem doença renal, e cinco indivíduos saudáveis.

A extensão da absorção de produtos de glicação avançada (AGEs) não é totalmente conhecida (Deo et al. 2009). Continua o debate sobre a importância fisiológica de AGEs dietéticos. Está claro que os alimentos são fontes de AGEs, mas as proteínas altamente glicadas não podem ser digeridas eficientemente e AGEs que são absorvidos são principalmente aminoácidos glicados ou adutos livres de AGEs que são excretado rapidamente na urina de indivíduos com função renal normal (Koschinsky et al., 1997, Naudi et al., 2010). Os AGEs e adutos de oxidação portanto provavelmente são absorvidos de alimentos ambos como adutos de AGEs livre e peptideos ricos em AGE; os últimos parecem ser degradados eficientemente depois de absorção. Koschinsky et al., 1997 chegaram a conclusão que 10% dos AGEs são absorvidos para a circulação, sendo que da quantidade absorvida pelo organismo apenas 30% são excretados do corpo pelos rins.

Avaliação da biodisponibilidade, cinética e eliminação renal de AGEs, derivados de alimentos, imunologicamente reativos em ambos os pacientes, saudáveis e diabéticos, com ou sem disfunção renal, foram estudados por Koschinsky et al., 1997.

A evidência aponta para um prejuízo marcante do sistema de eliminação de AGEs derivados de alimentos em diabéticos com doença renal, fazendo menção ao risco desta população. Estudos têm estabelecido que indivíduos com disfunção renal são incapazes de excretar eficientemente as glicotoxinas na urina (último gráfico), resultando em aumento anormal das concentrações de AGEs no sangue e em tecidos. Como pode ser observado no último gráfico.

Em indivíduos normais, a excreção pela urina ocorre chegando a normalidade dentro de algum tempo; segundo pode ser observado no gráfico anexo. Em diabetes com micro e macro albuminúria, os AGEs permanecem mais tempo na circulação antes de serem excretados; terceiro e quarto gráfico.

Estes estudos, evidencia a promoção de AGEs pelo calor em dietas humanas, conduz a questão do impacto da ingestão diária de AGEs derivados de alimentos, especialmente no contexto de existência de nefropatia diabética.

Um crescente corpo de evidências sugerem que muitos dos efeitos da hiperglicemia nos tecidos, vascular e renal, de diabetes são mediados pelos produtos de interações glicose-proteína ou glicose-lipídeo, chamados produtos finais de glicação avançada (AGEs). Estas interações conduzem a formação de intermediários instáveis, reativos que facilmente formam ligações cruzadas covalentes intra- e intermoleculares ou produtos de glicoxidação. Ambas as meias-vidas e o microambiente interno da proteína ou lipídeo ditam o número e estágios de modificações por AGE presentes, estendendo-se de intermediários reativos a AGEs tardios (não reativos).

O clearance urinário de AGEs correlaciona diretamente com clearance de creatinina (Ccr); então pessoas com diabetes mellitus (DM) e doença renal apresentam níveis séricos de AGEs elevados e excreção urinária de AGEs reduzida. AGEs reativos podem facilmente formar ligações cruzadas com componentes de tecido ou do plasma, por exemplo, lipoproteína de baixa densidade (LDL) ou colágeno, sobrecarga de AGEs e danos associados agravam com doença renal diabética.

Produtos de glicação avançada ou produtos da reação de Maillard também são formados em alimentos durante aquecimento. Estudos de biodisponibilidade oral de tais produtos em dietas definidas glicose/caseína ou glicose/glicina, estimada em aproximadamente 10%. Conhecidos, inicialmente, somente por reduzir o valor nutricional de proteínas, o impacto da ingestão de AGE de vida longa não era considerado como uma fonte potencial de toxidade. Principais obstáculos para estudar a biologia do processo inclui a natureza instável e heterogênea dos compostos químicos envolvidos e o leque da metodologia envolvida.
A ingestão constante de AGEs derivados de alimentos serve como uma fonte permanente de glicotoxinas, adicionada diariamente à carga total do corpo.

AGE presente em alimentos persistem ao processo digestivo e são transportados, como partículas de peso molecular menor para dentro da corrente sangüínea, com pequenos peptídeos e aminoácidos presentes na digestão, diretamente proporcional à quantidade ingerida. Embora não mais que 10% de AGEs ingeridos são contidos no espaço intravascular, uma porção adicional provavelmente é distribuída ao espaço extravascular junto com os AGEs formados endogenamente. Consistente com afirmações prévias, entretanto, 70% dos AGEs ingeridos escapam da absorção, provavelmente devido à documentada resistência de ligações cruzadas de AGE à hidrólise ácida ou enzimática no trato digestivo. As glicotoxinas ingeridas diariamente são retidas em vários tecidos ao longo do tempo.
Animais alimentado com dietas modificadas, com AGEs, por 12 meses, apresentaram aumento do rim e do fígado e pigmentação cumulativa nestes órgãos, resultando em lesões aceleradas, renal e vascular, típicas do diabetes(Koschinsky et al., 1997).

Somente 1/3 dos AGEs absorvidos que aparecem no soro foi detectado, 48h depois, na urina; os outros 2/3 permanecem indeterminado. Embora uma porção pode, possivelmente, ser excretado lentamente.

Koschinsky T, He C, Mitsuhashi T, Bucala R, Liu C, Buenting C, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glicotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94(12):6476-9.

Os produtos de glicação avançada (AGEs) são gerados nas fases finais da reação de Maillard nos alimentos e nos sistemas biológicos (Chuyen, 2006). Os produtos de glicação avançada (AGEs) são um grupo heterogêneo de compostos que se formam continuamente no corpo. É também conhecido, no entanto, que formam as AGEs durante o cozimento dos alimentos, principalmente como resultado da aplicação de calor (Uribarri et al 2005). AGEs exógenos, ou seja, glycotoxinas, estão presentes em alguns alimentos e são absorvidos pelo trato gastrointestinal (Kandarakis Diamanti-E et al. 2009). Somoza, 2005, mostrou que pelo menos 30% da dose ingerida de compostos de baixo peso molecular são absorvidos. AGEs adutos livres são a principal forma molecular pelos quais os AGEs são excretadas na urina (Thornalley, 2005).
Dados relativos ao trânsito metabólico para compostos de Amadori, classificados como produtos iniciais da reação de Maillard (MRPs) são conhecidos, como, por exemplo, lisina de frutose. Para ratos e seres humanos, as porcentagens de ingestão livre versus proteína ligada à frutose-lisina excretada na urina foram encontrados dentro da faixa de 60-80% e 30-10%, respectivamente. A quantidade de radioatividade ingerida, absorvida e excretada na urina foi encontrada em níveis variando de 16 a 30% e 1-5% para premelanoidins e melanoidinas, respectivamente (Faist; Erbersdobler 2001).
Nos fluidos convencionais para diálise peritoneal (DP), no curso da DP, 3-DG e glioxal são absorvidos pelo organismo e, assim, pode contribuir para o pool sistêmico de compostos carbonílicos reativos (Bender et al. 2005); levando à formação de produtos de glicação avançada (AGEs) in vivo (Somoza, 2005).
A medida em que AGEs dietéticos são absorvidos pelo trato gastrointestinal (TGI) e seu possível papel na iniciação e promoção da doença são atualmente de grande interesse (Ames, 2007).
Os AGEs da dieta podem desempenhar um papel importante na gênese de doenças crônicas associadas com inflamação subjacente (Uribarri et al 2005). AGEs, também chamado glicotoxinas, são encontrados em excesso em situações patológicas, como diabetes mellitus e insuficiência renal, e também no envelhecimento ou após a absorção de alimentos que contenham produtos glicados (Boulanger et al., 2006).

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A absorção dos alimentos AGEs
A digestão e absorção de proteínas modificadas foram intensivamente estudada por Finot e colaboradores], Kimiagaret al., Oste et al., e Chuyen et al., em vivo há 20 anos.  No entanto, com recente novos dados, a nossa compreensão das modificações destas proteínas tornou-se consideravelmente mais sofisticados, incluindo a identificação de muitas dos AGEs específicos.
Koschinsky et al.  estudaram a digestão e absorção de ovo cozido com frutose em 90°C por 1-3 h em 38 pacientes diabéticos com ou sem doença renal, e cinco indivíduos saudáveis.
Amostras de soro e de urina, coletadas por 48 h, foram acompanhadas por immunoreactividade  ELISA e para AGE reação específica. 
As conclusões deste estudo são: 
(i) a excreção renal de AGEs absorvidos por via oral é acentuadamente suprimidos em pacientes diabéticos com nefropatia, 
(ii) o fluxo diário de AGEs dietéticos incluindo glycotoxins parece constituir uma mais risco de lesão renal crônico-vascular no diabetes mellitus,e 
(iii) a restrição dietética de ingestão de alimentos pode ainda conter muitos AGEs.
Nguyen. Mol. Nutr. Food Res. 2006, 50, 1140 – 1149