Fig. - Modelo de interferência de catadores de carbonila com modulação de sinalização de sobrevivência pelo estresse carbonílico endógeno nas células cancerosas. Espécies reativas carbonílicas -RCS do fluxoglicolítico aumentado estão emergindo levando a apoptose nas células cancerosas.
Espécies reativas carbonílicas (RCS) são importante pequenas moléculas endógena
moduladoras da proteína celular alvo, envolvidos na iniciação e execução de apoptose celular.
moduladoras da proteína celular alvo, envolvidos na iniciação e execução de apoptose celular.
O estresse carbonílico é um importante mecanismo de deterioração do tecido em diversas condições patológicas, como diabetes, aterosclerose, doença de Alzheimer e envelhecimento geral (Baynes e Thorpe, 2000; Ulrich e Cerami, 2001; Wondrak et al., 2002).
Recentemente, o estresse carbonílico celular mediada por espécies reativas de carbonila (RCS) endógena, tais como glioxal, metilglioxal (MG) e malondialdeído, tem sido implicado na proliferação de sinalização e metástase em muitos tumores humanos (Taguchi et al., 2000; Kuniyasu et al ., 2002), especialmente o melanoma (Sander et al., 2003; Abe et al., 2004; Wondrak et al., 2005). O estresse carbonílico resulta de um dano celular de proteína glicada por reação química espontânea entre RCS, tais como açúcares redutores e mais dicarbonílicos reativas, como a ligação protéica da arginina e resíduos de lisina (Thornalley, 2005). Derivados de proteína modificadas pelos RCS, chamado produtos finais da glicação avançada (AGEs), formados por reações químicas entre proteínas teciduais e RCS são abundantes no tecido melanoma, e os AGEs são potentes ligantes do receptor para produtos finais da glicação avançada, o receptor de membrana envolvidos na proliferação, invasão, e metástase de células de melanoma (Huttunen et al., 2002; Abe et al., 2004).
Recentemente, o estresse carbonílico celular mediada por espécies reativas de carbonila (RCS) endógena, tais como glioxal, metilglioxal (MG) e malondialdeído, tem sido implicado na proliferação de sinalização e metástase em muitos tumores humanos (Taguchi et al., 2000; Kuniyasu et al ., 2002), especialmente o melanoma (Sander et al., 2003; Abe et al., 2004; Wondrak et al., 2005). O estresse carbonílico resulta de um dano celular de proteína glicada por reação química espontânea entre RCS, tais como açúcares redutores e mais dicarbonílicos reativas, como a ligação protéica da arginina e resíduos de lisina (Thornalley, 2005). Derivados de proteína modificadas pelos RCS, chamado produtos finais da glicação avançada (AGEs), formados por reações químicas entre proteínas teciduais e RCS são abundantes no tecido melanoma, e os AGEs são potentes ligantes do receptor para produtos finais da glicação avançada, o receptor de membrana envolvidos na proliferação, invasão, e metástase de células de melanoma (Huttunen et al., 2002; Abe et al., 2004).
Além de estabelecer o papel de receptor de AGE de sinalização em muitos tumores humanos, crescente evidência suporta a hipótese de que o RCS, provenientes de células tumorais da glicólise e aumento do estresse oxidativo mitocondrial, são pequenas moléculas efetoras antiapoptoticas (Sakamoto et al. , 2002; Speer et al., 2003; Johans et al., 2005). O dicarbonil MG formas α-glicolíticas de triose fosfato pela eliminação espontânea (Thornalley, 1995), e os níveis de magnésio intracelular são elevados sob condições de fluxo glicolítico aumentado, tais como hiperglicemia (Shinohara et al., 1998) e glicólise aeróbica associada a malignidade de transformação (Kawase et al., 1996). MG é um potente agente glicante levando à modificação pós-resíduos de proteínas de-arginina e lisina com a formação de AGEs, como pirimidina-arginina (Shipanova et al., 1997), Ncarboxyethyllysine (Alves et al., 1997), e o hydroimidazolone Nδ- (5-hidro-5-metil-4-imidazolon-2-il) ornitina (Thornalley, 2005). Evidências recentes sugerem que a modificação covalente de resíduos de arginina por MG metas proteínas específicas envolvidos na apoptose, tais como transição de permeabilidade mitocondrial (MPT), as proteínas dos poros (Johans et al., 2005) e proteínas de choque térmico 27 (HSP 27) (Sakamoto et al. , 2002). MG modificação das proteínas dos poros MPT interfere com a abertura dos poros, inibindo o inchamento mitocondrial, a perda de potencial transmembrana, e posterior liberação dos fatores proapoptoticos como citocromo c e fator de indução de apoptose em resposta a estímulos apoptóticos, tais como alto Ca2 + e gangliosídeo GD3 (Speer et al., 2003; Johans et al., 2005). Em várias linhas de células cancerosas humanas, pós-traducional mediada arginina-pirimidina MG formação ocorre em um único resíduo de arginina de Hsp 27 com indução de Hsp 27 oligomerização essencial para a repressão do citocromo c-apoptossomo montagem mediada (Bruey et al., 2000) . Dada a participação de permeabilização da membrana mitocondrial e montagem apoptossomo subseqüente na ativação das caspases carrasco (Don e Hogg, 2004; Verde e Kroemer, 2004), estes resultados sugerem um papel de proteínas mediada pela modificação de RCS na sobrevivência antiapoptotica sinalização nas células cancerosas.
http://jpet.aspetjournals.org/content/316/2/805.full.pdf+html
Nenhum comentário:
Postar um comentário