GAROFOLO, Adriana and PETRILLI, Antônio Sérgio. Balanço entre ácidos graxos ômega-3 e 6 na resposta inflamatória em pacientes com câncer e caquexia. Rev. Nutr. [online]. 2006, vol.19, n.5, pp. 611-621. ISSN 1415-5273.
O emagrecimento, associado à perda de massa magra, é um fenômeno observado com freqüência em pacientes com câncer. Tal condição predispõe o paciente ao maior risco de infecções, pior resposta aos tratamentos implantados e, como conseqüência, desfavorece o prognóstico de cura. Além disso, a desnutrição também está associada à pior qualidade de vida. Dessa forma, algumas terapias têm sido propostas na tentativa de reverter o catabolismo, por meio da atenuação da resposta inflamatória, observado em grande porcentagem de pacientes com câncer e caquexia. Entre elas, a suplementação com ácidos graxos da família ômega-3 pode representar uma estratégia na redução da formação de citocinas pró-inflamatórias, favorecendo a tolerância metabólica dos substratos energéticos e atenuando o catabolismo protéico, com o intuito de melhorar o prognóstico de cura de pacientes com câncer. Entretanto, os estudos mostram alguns resultados conflitantes da suplementação com ômega-3 na resposta imunológica. Por outro lado, em pacientes com câncer, os ensaios clínicos mostraram atenuar a resposta inflamatória e melhorar o estado nutricional. O objetivo deste artigo é realizar uma revisão criteriosa do assunto...
Existem três famílias importantes de ácidos graxos comumente consumidos na dieta: w-9, w-6 e w-3 (Figura 1), sendo que apenas as duas últimas representam os ácidos graxos essenciais para o organismo. Os lipídeos de 18 átomos de carbonos que pertencem a essas famílias - ácido a-linolênico (18:3 w-3), ácido linoléico (18:2 w-6) e ácido oléico (18:1 w-9) - usam as mesmas enzimas - dessaturases (D6 e D5) e uma elongase - para sintetizar seus derivados com 20 átomos de carbonos: ácido eicosapentaenóico (EPA) (20:5 w-3), ácido araquidônico (AA) (20:4 w-6) e ácido eicosatrienóico (ETA) (20:3 w-9). Em ordem de preferência, os substratos para essas enzimas são: w-3 > w-6 > w-9 (Figura 2). Entretanto, existem duas classes de lipídios essenciais para a síntese dos eicosanóides: w-3 e w-6, por meio dos seus derivados ácidos eicosapentaenóico e araquidônico20. Assim, devido à importância do balanço entre os ácidos graxos das famílias 3 e 6 na resposta inflamatória, estas serão abordadas na discussão deste texto...
A dieta consumida atualmente pela população do ocidente, conhecida como dieta ocidental, é rica em ácido linoléico (w-6), presente, entre outros, nos óleos de milho, girassol e soja21. Em uma dieta Norte Americana típica, por exemplo, consome-se 89% do total de ácidos graxos poliinsaturados como ácido linoléico, enquanto 9% de ácido linolênico22. O alto consumo implica no aumento da relação w-6: w-3, principalmente quando a ingestão de peixe ou de óleo de peixe é baixa. Segundo Fürst23, entre as civilizações modernas do Ocidente, essas dietas apresentam uma relação w-6:w-3 de 16,7:1. Esse perfil é desfavorável, especialmente nas situações em que existe uma resposta inflamatória exacerbada21...
O alto consumo de ácido linoléico favorece o aumento do conteúdo de ácido araquidônico (AA) nos fosfolipídios das membranas celulares, aumentando, consequentemente, a produção de prostaglandina (PG) E2 e leucotrieno (LT) B4, por meio das vias enzimáticas da ciclooxigenase (COX) e 5-lipoxigenase (5-LOX), respectivamente. A ingestão de óleo de peixe introduz EPA nos fosfolipídios das membranas, inibindo o metabolismo do AA por competição pelas mesmas vias enzimáticas (COX e 5-LOX), promovendo a formação de PGE3, em vez de PGE2, e LTB5, em vez de LTB4, que são mediadores inflamatórios menos ativos (Figura 3)24. Em geral, os cientistas concordam que o ácido linoléico é precursor da síntese de eicosanóides da série par, com características pró-inflamatórias, como o tromboxano A2 (TXA2), as PGI2 e PGE2 e os LTB424,25...
Considerando que essas duas famílias de ácidos graxos competem pelas mesmas enzimas, o balanço entre w-6 e w-3 na dieta é de grande importância. Como conseqüência das mudanças no padrão dietético humano, a relação entre ácidos graxos w-6:w-3 na dieta também sofreu alterações no decorrer da História. No passado, na era paleolítica, essa relação contemplava, aproximadamente, 1:1 a 1:2, enquanto que o padrão atual (dieta ocidental) apresenta uma relação de 17:123. Embora alguns considerem satisfatória a relação w-6: w-3 de 10 a 5:128,29, a proposta mais recente, com base em experimentação animal, é de 1:123...
CONSIDERAÇÕES FINAIS E RECOMENDAÇÕES PRÁTICAS PARA O USO DE w-3 E O w-6
O aumento no consumo dietético de ácidos graxos poliinsaturados causa mudanças na composição dos ácidos graxos dos fosfolípides das membranas celulares. Essa alteração é responsável pelo aumento na fluidez da membrana, podendo interferir nas interações intracelulares, expressão de receptores de membrana, transporte de nutrientes e sinais de transdução, influenciando o crescimento celular25. Além disso, o aumento no número de ácidos graxos com várias duplas ligações pode tornar a membrana celular mais suscetível à peroxidação lipídica, se um aumento concomitante de nutrientes antioxidantes não for instituído. Por isso, recomenda-se um aumento na ingestão de a-tocoferol para compensar o aumento no consumo de ácido graxo polinsaturado, a fim de estabilizar as duplas ligações. Entretanto, variações podem ocorrer, em função do grau de insaturação do lipídio, das diferentes quantidades depositadas nos tecidos e dos processos de elongação e dessaturação48. É importante destacar que os ácidos graxos da família ômega-3 apresentam maior número de duplas ligações do que os das famílias ômega-6 e 9, o que os torna mais suscetíveis à peroxidação lipídica. Assim, alguns estudiosos acreditam que o consumo de produtos alimentares com alto teor de ácidos graxos poliinsaturados deve ser acompanhado de, no mínimo, 0,4mg a 0,6mg de vitamina E por grama de ácido graxo polinsaturado29, 48.
As principais fontes de ácido a-linolênico (18:3) são os óleos de canola (9,3g/100g) e soja (2,6g/100g) e a noz (6,8g/100g), e as principais fontes de EPA e DHA são salmão (0,84 e 0,81g/100g), sardinha (0,47 e 0,51g/100g), caviar (1,03 e 1,35g/100g) e ostra (0,42 e 0,46g/100g). A gema do ovo contém uma pequena quantidade desses ácidos (0,01 e 0,11g/100g)49.
Questões associadas às inter-relações entre ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 ainda necessitam ser estudadas. Permanece obscuro para qual extensão o ácido linolênico é convertido em EPA e DHA no organismo humano, e se tal conversão varia com a idade ou estado fisiológico. Além disso, também não se sabe qual a extensão do impacto da ingestão de ômega-6 sobre a taxa de conversão do ômega-3 em EPA e DHA, ou se tal ingestão causa alterações nos efeitos biológicos atribuídos ao EPA e DHA22.
Efeitos colaterais relacionados à suplementação com ômega-3 não demonstraram alterações relevantes. Entre tais efeitos poderia ocorrer aumento nos níveis de LDL-colesterol, aumento no tempo de sangramento e piora do perfil glicêmico em diabéticos. Suplementações consideradas seguras são de até 16g de óleo de peixe por dia. Porém, recomenda-se monitoramento em indivíduos que recebem doses superiores a 3g por dia27.
Consideração adicional deve ser feita quanto à condição clínica do paciente, quando se decide efetuar uma suplementação com ômega-3. É importante destacar que durante estados mórbidos mais graves, como infecções, sepse e falência orgânica múltipla, por exemplo, o organismo reage por meio de uma resposta inflamatória bifásica, caracterizada pela produção de diferentes citocinas. A primeira fase, hiperinflamatória - systemic inflammatory response syndrome (SIRS), é caracterizada por hiperatividade dos leucócitos e liberação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-a. Na segunda fase, hipoinflamatória compensatory anti response syndrome (CARS), há redução da capacidade dos leucócitos em destruir microrganismos, devido à exacerbação da resposta antiinflamatória, aumentando o risco de infecção secundária. Nessa fase, há produção de IL-4, IL-10, IL-13 e TGF-b, que são citocinas de caráter antiinflamatório50.
Portanto, o ômega-3 pode controlar a resposta hiperinflamatória exacerbada, minimizando os efeitos dos distúrbios metabólicos, o hipercatabolismo e, desse modo, melhorar o prognóstico. Entretanto, se oferecido durante a fase hipoinflamatória, possivelmente irá expor o paciente ao risco de infecção secundária, pois, como citado, reduz a resposta inflamatória, podendo atuar diminuindo a atividade imunológica de forma inadequada51. Assim, o uso desse imunomodulador deve ser criterioso, particularmente em pacientes com doença grave.
Os estudos envolvendo essas áreas de conhecimento são difíceis de realizar, considerando a complexidade do sistema imune e das respostas envolvidas durante a inflamação. Os resultados controversos se devem, provavelmente, a esses fatores, bem como à variabilidade interindividual e às diferenças na metodologia dos estudos.
Mesmo os resultados de algumas metanálises e reviões, como as realizadas para medir o efeito do ômega-3 em transplante de órgãos e no câncer27,42, podem apresentar vieses, se considerada a possibilidade de que estudos com resultados negativos ao uso da suplementação tendem a ser omitidos das publicações, devido, principalmente, ao seu impacto desfavorável para a indústria.
Finalmente, ainda existem poucos estudos em seres humanos comprovando os efeitos benéficos dessa terapia em pacientes com câncer durante o tratamento antineoplásico. Esses são necessários para determinar se a modulação desses lipídios poderia atenuar a resposta pró-inflamatória nesses indivíduos e, portanto, favorecer a resposta nutricional e a farmacocinética e farmacodinâmica das drogas, melhorando o prognóstico de cura.
Áreas para futuras pesquisas incluem ensaios de prevenção primária, nível ótimo de ingestão entre ômega-6, ômega-3, EPA e DHA e estudos sobre as várias indicações clínicas, bem como o aprimoramento das informações sobre a segurança e confiança nos produtos consumidos, quer seja alimento ou suplemento.
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O PUFA n-3 tem sido estudado atualmente na prevenção de doenças cardiovasculares, no entanto são poucos os estudos que relacionam o consumo desse ácido graxo com estresse oxidativo e marcadores inflamatórios em pacientes diabéticos.
http://www.dominiopublico.gov.br/download/texto/cp084680.pdf
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