51- Glicação não enzimática

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OLMOS, Pablo et al. Fisiopatología de la retinopatía y nefropatía diabéticas. Rev. méd. Chile [online]. 2009, vol.137, n.10, pp. 1375-1384. ISSN 0034-9887
http://www.scielo.cl/pdf/rmc/v137n10/art15.pdf

50 - Consequências da excessiva produção de produtos de glicação avançada

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Consequências da excessiva produção de produtos de glicação avançada (AGEs ou PGA).

NO: óxido nítrico.

La glucooxidación aumentada a valor mitocondrial por la hiperglucemia, da lugar a estrés oxidativo que activa diferentes vías metabólicas: poliol, formación de PGA, activación de la PKC, la vía de la hexosamina y la estimulación del NF-κ B23,24
La formación de PGA conlleva la unión de la glucosa y otros compuestos, como 3-desoxiglucosona, el metilglioxal y el glioxal, a proteínas y ácidos nucleicos. Estos PGA producen daños estructurales de la matriz extracelular de la pared vascular, mediante cross-linking y otros cambios, alterando su permeabilidad, grosor y distensibilidad vascular. Los PGA circulantes se unen a receptores específicos, sitos en macrófagos y células endoteliales, donde estimulan la formación de citocinas proinflamatorias, la expresión de moléculas de adhesión y los factores procoagulantes, así como el factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEGF) que incrementa la permeabilidad endotelial (fig. 4).
Isidoro González-Maqueda.La enfermedad coronaria del diabético. Diagnóstico,pronóstico y tratamiento. Rev Esp Cardiol Supl. 2007;7:29H-41H.

http://www.doyma.es/cardio/ctl_servlet?_f=40&ident=13110780

49- AGEs

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Acredita-se que os AGEs atuem modificando: proteínas intracelulares envolvidas na regulação gênica; moléculas da matriz extracelular vizinha, interferindo na sinalização entre a matriz e a célula, causando disfunção celular; proteínas, como a albumina, que então ativam os receptores de AGEs (RAGEs), estimulando a produção de citocinas inflamatórias como a interleucina 1 e 6, fator de crescimento I, fator de necrose tumoral alfa, prostaglandinas e fator estimulador de colônias de granulócitos.

Os AGEs se acumulam na maioria dos órgãos-alvo que podem ser acometidos no diabetes, como rim e retina e, ainda, nas placas ateroscleróticas. O rim é o principal alvo dos danos mediados por AGEs, tendo em vista que representa o maior sítio de clearence destes produtos.

O N (carboximetil) lisina (CML) e outros AGEs têm sido encontrados em vasos retinianos de portadores de diabetes e se correlacionam com o grau de retinopatia. Elevados níveis de AGEs têm também sido documentados em nervos periféricos de portadores de diabetes e em modelos animais, demonstrou-se que AGEs pioram a neuropatia diabética por reduzirem a velocidade de condução nervosa e o fluxo sangüíneo para os nervos periféricos.

Leia também: http://lucitojal.blogspot.com/2010/02/envolvimento-dos-ages.html

Glicação das proteínas, nucleotídeos e bases fosfolipídios por glioxal e metilglioxal - substratos fisiológicos de um Glioxalase.

O metilglioxal é formado espontaneamente a partir de triosefosfato em todos os organismos com a glicólise anaeróbica e de outras vias não-enzimáticas e enzimáticas de importância diferentes.

O Glioxal é formado por peroxidação lipídica e pela degradação dos monossacarídeos, derivados de proteínas e sacarídeos glicados.

Ambos os compostos podem ser formados pela degradação da monossacarídeos, proteínas glicosiladas, intermediários glicolíticos - e mesmo de degradação de agentes derivados - durante o processamento da amostra para a estimativa da sua concentração em amostras fisiológicas. Como conseqüência, as concentrações fisiológicas de metilglioxal e glioxal têm sido muitas vezes subestimada.

Glioxal e metilglioxal são potentes agentes glicantes. Glicação das proteínas é uma complexa série de reações paralelas e seqüenciais chamados coletivamente de reação de Maillard. Ela ocorre em todos os tecidos e fluidos corporais. Reações na fase inicial da glicação de proteínas pode levar glicose para a formação de frutose-lisina (FL) e N-terminal de aminoácidos frutosaminas resíduos derivados.

Reações das fases posteriores forma adutos estáveis fase final chamada produtos finais da glicação avançada (AGEs). Em contraste, glioxal e metilglioxal reage com proteínas para formar diretamente os resíduos de AGE e de forma relativamente rápida.

O aumento de AGEs está relacionado à diminuição da atividade de Glioxalase 1 -Glo1 e aumento da concentração metilglioxal.

Thornalley, Paul J. Protein and nucleotide damage by glyoxal and methylglyoxal in physiological systems - role in ageing and disease. Drug Metabol Drug Interact. 2008 ; 23(1-2): 125–150.

48- RAGE

Entre os receptores para produtos de glicação avançada (AGE, advanced glycation end products) mais estudados está o receptor para produtos de glicação avançada (RAGE ou AGER), que pertence à família das imunoglobulinas. Está complexado com o polipeptídeo lactoferrina, o que permite a internalização e transcitose dos AGE para o sub-endotélio (HUDSON et al., 1998). Segundo Schmidt e Stern, 2000, o receptor é uma proteína de aproximadamente 45kDa.
A interação AGE-RAGE desencadeia uma transdução de sinal, com ativação
da transcrição de vários genes, resultando em disfunção celular, formação de
espécies reativas de oxigênio e ativação celular do fator NK-κB (HUDSON et al.,
1998). A resultante da estimulação do RAGE favorece o processo aterogênico e
trombogênico. Outras moléculas também podem interagir com o RAGE (proteínas
fibrilas β-amilóides, S100/calgranulinas e anfoterina), caracterizando-o como um
receptor multiligante (SCHMIDT e STERN, 2000).
O RAGE é expresso em uma variedade de tipos celulares, como células
endoteliais, fagócitos mononucleares, músculo liso vascular e neurônios
(KISLINGER et al., 1999). Em situações de aumento da ativação celular ou estresse,
como no envelhecimento, no diabetes, na inflamação e na doença de Alzheimer, a
expressão do RAGE é extraordinariamente aumentada nas células afetadas
(SCHMIDT e STERN, 2000).

Biodistribuição e metabolismo de AGEs derivados de alimentos

47- Bio-distribuição e metabolismo de AGEs derivados de alimentos

Em seres humanos, com ou sem diabetes, uma única refeição com elevada quantidade de AGEs leva a elevações significativas de AGEs no soro, em comparação com uma refeição normal.

Estima-se que 10% das AGEs ingeridos são absorvidos da circulação pelo organismo, e dois terços dos absorvidos são retidos.

AGEs-modificados, mono, di, ou tripeptides podem ser facilmente transportados através da parede intestinal, transportando um ou mais adutos de glicação livre ou AGEs. Veja postagem 201. A natureza da maioria dos derivados de AGEs envolvidos neste tráfego não foi determinada, mas alguns destes têm sido relatados.

Koschinsky et al., 1997 demonstraram como ocorre esta absorção neste trabalho descrito abaixo.

Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, Bucala R, Liu C, Buenting C, Heitmann K, Vlassara H: Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 94:6474–6479, 1997.

AGEs absorvidos por via oral têm demonstrado uma correlação com níveis séricos AGEs, estresse oxidativo, disfunção orgânica, e a esperança de vida.

Koschinsky T et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94 (12):6474-9.

Cai W, He JC, Zhu L, Chen X, Zheng F, Striker GE, Vlassara H. Oral glycotoxins determine the effects of calorie restriction on oxidant stress, age-related diseases, and lifespan. Am J Pathol 2008;173 (2):327-36.

Vlassara H, Striker G. Glycotoxins in the diet promote diabetes and diabetic complications.Curr Diab Rep 2007;7 (3):235-41.

Em adição a formação endógena de AGEs, os AGEs presentes na dieta podem ser absorvidos pelo intestino e podem contribuir para a toxicidade mediada pelos AGEs.

Huebschmann AG, Regensteiner JG, Vlassara H, Reusch JEB Diabetes and advanced glycoxidation end products. Diabetes Care. 2006; 29: 1420-1432.

Sebekova K, Somoza V Dietary advanced glycation endproducts (AGEs) and their health effects. Molecular Nutrition and Food Research 2007; 51: 1079-1084.

Yamagishi S, Ueda S, Okuda S Food-derived advanced glycation end products (AGEs): a novel therapeutic target for various disorders. Current Pharmaceutical Design 2007;13: 2832-2836

E tem sido demonstrado que níveis circulantes de AGEs, bem como as dos marcadores inflamatórios, TNFα e VCAM-1, foram reduzidos em indivíduos diabéticos após apenas duas 2 semanas em uma dieta baixa em AGEs. Assim, a restrição dietética AGEs poderia ser uma abordagem para os nutricionistas recomendarem para a proteção contra a retinopatia diabética e outras complicações diabéticas.

Vlassara H, Cai W, Crandall J, et al (2002) Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2002; 99: 15596-601.

46- Bio-distribução e metabolismo dos Produtos de Amadori

Como pode ser observado na figura acima, os compostos de Amadori são absorvidos em torno de 99%, podendo formar AGEs no organismo.