Os efeitos patológicos dos AGEs estão relacionados à capacidade destes compostos de modificar as propriedades químicas e funcionais das mais diversas estruturas biológicas.
Por meio da geração de radicais livres, da formação de ligações cruzadas com proteínas ou de interações com receptores celulares, os AGEs promovem, respectivamente, estresse oxidativo, alterações morfofuncionais e aumento da expressão de mediadores inflamatórios (BARBOSA; OLIVEIRA; SEARA, 2008, 2009).
A ativação do RAGE resulta na liberação de mediadores pró-inflamatórias, tais como os radicais livres e citocinas, sendo o sistema de NF-κB (Fator Nuclear κB) a principal via de sinalização ativada por receptores RAGE (SCHMIDT et al., 2001; SUJI & SIVAKAMI, 2004; DONAHUE et al., 2006; BENGMARK & GIL, 2007; MACZUREK, SHANMUGAM & MUNCH, 2008; ZLOKOVIC, 2008; NEUGROSCHL & SANO, 2009; SALMINEM et al., 2009; WU et al., 2009).
A dieta é a principal fonte exógena dos compostos denominados glicotoxinas (AGEs, do inglês Advanced Glycation Endproducts, Produtos Finais de Glicação Avançada), formados através de reações não enzimáticas, a partir de interações aminocarbonílicas, entre açúcares redutores, seus produtos de oxidação ou lipídeos oxidados e proteínas, aminofosfolipídeos ou ácidos nucléicos (MONNIER, 2003; HUEBSCHMANN et al., 2006).
Os AGEs são formados principalmente no organismo, através de precursores dicarbonílicos derivados da glicose gerados intracelularmente; os AGEs assim produzidos juntam-se aqueles gerados fora da célula, constituindo o pool endógeno (BROWNLEE, 2001). Esse pool é determinado, ainda, pela ingestão alimentar, pela produção de AGEs, via hiperglicemia e oxidative stress (OS), por sua excreção renal, pela transmissão de AGEs via placentária e pela redução da defesa anti-AGE do organismo humano, associado ao envelhecimento (VLASSARA & PALACE, 2003; RAMASAMY et al., 2005; HUEBSCHMANN et al., 2006). AGEs dietéticos, assim como AGEs endógenos, possuem propriedades pró-oxidativas e pró-inflamatórias, porque contribuem, respectivamente, para o OS e inflamação vasculares, através de mecanismos dependentes e independentes de receptores específicos (MONNIER, 2003; HUEBSCHMANN et al, 2006), processos que, adicionalmente aos níveis aumentados de LDL, promovem a aterosclerose (VLASSARA et al., 2002). AGEs dietéticos podem se acumular no organismo durante o processo de envelhecimento e pela perda da função renal; adicionados a outros fatores dietéticos, conduzem a desordens no sistema cardiovascular com aumento do risco para aterosclerose e possíveis eventos de maior complexidade e índices significantes de morbimortalidade (HUEBSCHMANN et al, 2006; NEUMANN et al, 2007).
Os AGEs são formados por várias vias, através de intermediários dicarbonílicos reativos, como a 3-deoxiglucosona (3DG), glioxal (G) e o metilglioxal (MG) (Fig.1). No processo clássico via reação de Maillard, após a formação de produtos de Amadori ou produtos iniciais da glicação geram esses intermediários dicarbonilicos, que se condensam com grupos aminas primários acessíveis formando AGEs, marcando o processo de envelhecimento molecular resultante da reação de Maillard (FERRETTI et al., 2006; HUEBSCHMANN et al., 2006; NEGREAN, 2006). Os compostos dicarbonílicos originam-se, também, da auto-oxidação da glicose e de lipídios a glioxal intracelular; originam-se, ainda, da glicólise, através da fragmentação de gliceraldeído-3-fosfato e deidroxiacetona fosfato a metilglioxal. Estes compostos dicarbonílicos intracelulares reativos – G, MG e 3DG – reagem com o grupamento amina de proteínas intracelulares e extracelulares para formar AGEs; in vivo denominado via do estresse carbonílico (TAKEUCHI et al., 2000; BROWNLEE, 2001).
Em humanos, aproximadamente 10% dos AGEs ingeridos são absorvidos, possivelmente como adutos de glicação livres, veja postagem 201, e são transportados para a corrente sanguínea junto a peptídeos pequenos e aminoácidos presentes na digestão, 2/3 destes AGEs absorvidos são retidos. O epitélio intestinal absorve os AGEs e, em maior porporção, os produtos iniciais da glicação ou compostos de Amadori (KOSCHINSKY et al., 1997; LIN et al., 2003; CAI et al., 2004; HUEBSCHMANN et al., 2006).
Existem receptores relacionados à detoxificação de AGEs e a supressão do OS e da inflamação, representados por AGER1, AGER2, AGER3, receptores scavenger e lisozima (VLASSARA, 2005; HUEBSCHMANN et al., 2006). Quando em expressão aumentada, o AGER1 contribui para diminuir a quantidade de AGEs e espécies oxidativas, protegendo contra ativação celular promovida por AGEs e RAGE. A lisozima, membro do sistema imune de defesa humano, exibe alta afinidade por AGEs, reconhece e contribui para a remoção de CML e derivados MG circulantes, na uremia e no diabetes, aumentando a excreção renal de AGEs (HUEBSCHMANN et al., 2006), sendo capaz de reduzir a aterogênese em experimentos com camundongos (LIU et al., 2006). Em camundongos sob dieta de restrição calórica e de AGEs, AGER1 suprime a proteína regulatória do OS, p66sch, preservando as defesas antioxidantes do organismo e protegendo contra doenças relacionadas ao envelhecimento como a aterosclerose (CAI et al., 2008).
AGEs estáveis são formados em proteínas de vida longa. A frutosilisina (FL) e alguns AGEs (por exemplo, hidroimidazolones) têm relativamente curta semi-vidas química sob condições fisiológicas (2-6 semanas), e que também pode ser formada em células e proteínas extracelulares de curta duração.
Devido à heterogeneidade de estruturas de AGEs, pode ocorrer formação de ligações cruzadas. As proteínas afetadas por este processo geralmente são estáveis e de longa vida como o colágeno. A formação de ligações cruzadas induzida por ligação de AGEs aumenta a rigidez da matriz protéica, impedindo seu funcionamento, bem como aumenta a resistência à remoção por processos proteolíticos, afetando o processo de reposição tecidual. Esses processos permitem o avançar do envelhecimento e aceleram o diabetes (Paul e Bailey, 1999).
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