Os AGEs desempenham um papel na patogênese de doenças em múltiplos órgãos e sistemas. Os AGEs afetam praticamente todos os tecidos do corpo. O efeito de AGEs em diferentes sistemas e órgãos é resumida na figura acima.
Cérebro
Os AGEs acumulam no cérebro humano, com o aumento da idade e são encontrados em emaranhados neurofibrilares e placas senis em pacientes com doença de Alzheimer.Em adultos mais velhos com a doença cerebrovascular, elevada CML foi encontrada em neurônios corticais e vasos cerebrais e foi relacionado com a gravidade do comprometimento cognitivo. Os doentes diabéticos estão em maior risco de desenvolver doença de Alzheimer, e maior deposição de AGEs e ativação de RAGE foi encontrado nos cérebros de pacientes diabéticos com doença de Alzheimer.
Olhos
Os AGEs acumulam na lente e na retina com o envelhecimento. Cristalinos, as principais proteínas estruturais são suscetíveis a glicação e ligações cruzadas-AGEs. Lentes humanas com catarata tinham níveis mais elevados de CML, pentosidina e imidazolonas em comparação com lentes claras. As concentrações séricas elevadas de AGEs foram encontrados em diabéticos e não diabéticos idosos com catarata. Ambos CML e RAGE estavam presentes nas lesões patológicas da idade relacionada à degeneração macular; apresentaram maior CML e pentosidina no plasma em comparação com controles normais.
Sistema Cardiovascular
Há fortes evidências para um papel de AGEs na aterosclerose. Com o envelhecimento, os AGEs são depositados nas paredes arteriais, em especial na membrana elástica e intimal extracelular.
AGEs alteram as propriedades funcionais de importantes moléculas da matriz, como colágeno tipo IV e laminina. Ligações cruzadas de AGEs com colágeno tipo IV da membrana basal inibe a associação destas moléculas em uma complexa rede de estrutura como a normal. AGEs no colágeno forma ligações cruzadas covalentes com lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e as imunoglobulinas solúveis, encurralando-os no subendotélio. AGEs aumentam a susceptibilidade da LDL à oxidação e aumentam a migração de monócitos para as células endoteliais.
O endotélio vascular expressa RAGE. RAGE contribui para a acumulação difusa de AGEs no espaço subendotelial, inicia o aumento da permeabilidade vascular, aumenta a migração de macrófagos e linfócitos T na íntima e relaxamento dependente do endotélio arterial diminuído. AGEs formam ligações cruzadas com proteínas da matriz da parede dos vasos sanguíneos, reduzindo a elasticidade e promovendo a rigidez dos vasos. Interação de AGEs com RAGE na superfície endotelial induz a geração de espécies reativas de oxigênio e indução de moléculas de adesão e citocinas pró-inflamatórias.
Basta G, Schmidt AM, de Caterina R. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res. 2004;63:582–592.
Figura acima: Formação de produtos de glicação avançada. As reações não enzimática do grupo carbonila dos açúcares redutores com grupo amino primário de proteínas produz bases de Schiff correspondente, que sofrem rearranjo Amadori para dar cetoaminas. Mais glicoxidações e auto-oxidações rendem compostos carbonílicos altamente reativos, que reagem com grupos amino de proteínas formando uma variedade de AGEs, tais como carboximetillisina e hidroimidazolona.
Figura abaixo: Modelo de produtos finais de glicação avançada da recepção pelo receptor para produtos de glicação avançada e interações com o receptor RAGE.
RAGE ativado eleva citocinas inflamatórias, moléculas de adesão, e seus próprios receptores via NF-kB.
Fonte: Semba et al. Does Accumulation of Advanced Glycation End Products Contribute to the Aging Phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010.
doi: 10.1093/gerona/glq074
O RAGE ligado desencadeia a indução do aumento das espécies reativas de oxigênio, ativa a NADPH oxidase, aumenta a expressão de moléculas de adesão, e regula a inflamação através da NF-kB e outras vias de sinalização.
AGEs aumenta o estresse oxidativo e inflamação através da ligação com o receptor dos produtos finais da glicação avançada (Rage). RAGE é um membro multiligante da superfamília das imunoglobulinas de superfície celular, moléculas que é amplamente expressa em tecidos. RAGE é mais abundante no coração, pulmão e músculo esquelético. A via de sinalização RAGE pode ser iniciada por um repertório diversificado de pró-inflamatórios ligantes que incluem AGEs, S100/calgranulinaa, anfoterinas, e o peptídeo b-amilóide. O aduto CML de AGEs tem sido identificado como um sinal de transdução de ligante para RAGE. O RAGE ligado desencadeia a indução do aumento das espécies reativas de oxigênio, ativa a NADPH oxidase, aumenta a expressão de moléculas de adesão, e regula a inflamação através da NF-kB e outras vias de sinalização.
A relação RAGE (transmembrana) e sRAGE (forma solúvel), sugere que o sRAGE tem afinidade idêntica para ligantes de RAGE, mas carece de capacidade de transdução de sinal, assim como funciona como uma economia competitiva antagonista. Pode ser simplista resumir que a inflamação é mediada por deletérios RAGE e a inibição de RAGE é potencialmente benéfica, realizada por sRAGE.
Camundongos que receberam sRAGE ou anti-HMGB1 anticorpos demonstrou disseminação maior bacteriana para órgãos distantes.
AGEs foram mostrados afetar praticamente todas as células, tecidos e órgãos. Recentes estudos epidemiológicos demonstram que níveis elevados circulantes AGEs estão associados com risco aumentado de desenvolvimento de muitas doenças crônicas que afetam desproporcionalmente os indivíduos mais velhos.
Modificação do consumo e de níveis de AGEs circulantes pode ser uma estratégia possível para promover a saúde na terceira idade, especialmente porque a maioria dos alimentos ocidentais são processados em altas temperaturas e são ricos em AGEs.
AGEs estão associados ao envelhecimento (Steele, Stuchbury & Münch, 2007) e vários outros quadros patológicos, além do diabetes, como danos vasculares em portadores de insuficiência renal (Busch et al., 2006), comprometimento do desenvolvimento cerebral pré e pós-natal em portadores de Síndrome de Down (Thiel & Fowkes, 2004), catarata associada ao envelhecimento (Chiu & Taylor, 2007), Alzheimer (Steele, Stuchbury & Münch, 2007), osteoporose (Hein, 2006), artrite reumatóide (Iwashige et al., 2004; Newkirk et al., 2003), aterogênese (Collins &Cybulsky, 2001) e, inclusive, diversos tipos de câncer, como de pulmão, pâncreas, cólon e próstata (Bengmark, 2007).
Fígado
O fígado é um lugar para liberação (remoção e catabolismo) de AGEs circulantes , mas também pode ser um órgão-alvo para os AGEs.
Há alguma evidência, que o AGE e o RAGE desempenham um papel em certas doenças hepáticas como a cirrose e a esteatohepatite não-alcoólica.
Hyogo H, Yamagishi S. Advance glycation end products (AGEs) and their involvement in liver disease. Curr Pharm Des. 2008;14:969–972.
Rins
AGEs são removidos e metabolizado pelos rins, mas os rins é também um local de acúmulo de AGEs e dano associado ao AGE. AGEs têm sido implicadas na patogênese da nefropatia diabética e complicações em pacientes com estágio final da doença renal. AGEs eleva a síntese de fibronectina, laminina e colágeno tipo IV no rim, promovendo a esclerose glomerular, fibrose intersticial,e hipertrofia.
Nos seres humanos, tanto CML e pentosidina acumulam na matriz mesangial expandida e espessa as paredes capilares glomerular na nefropatia diabética inicial e em lesões nodulares e paredes arteriais na nefropatia diabética avançada, mas estão ausentes nos rins controle.
A ligação de AGEs com RAGE induz a expressão do fator de crescimento transformador-b1, um importante mediador do processo de fibrogênese renal, em células do túbulo proximal e induz a apoptose de podócitos (72).
Oldfield MD, Bach LA, Forbes JM, et al. Advanced glycation end products cause epithelial-myofibroblast transdifferentiation via the receptor for advanced glycation end products (RAGE). J Clin Invest. 2001;108:1853–1863.
Podócitos são terminalmente células diferenciadas
que cobrem a membrana basal glomerular e constituem parte integrante da barreira de filtração glomerular, e estas células têm uma capacidade limitada de regeneração após a lesão. Perda de podócitos precede o desenvolvimento de disfunção renal e albuminúria em diabéticos.
AGEs estão bastante elevados no soro e tecidos de pacientes com estágio final da doença renal. Os pacientes diabéticos com a fase final da doença renal tinham o dobro da concentração de AGEs em tecidos, em comparação com pacientes diabéticos sem doença renal, e os níveis séricos de CML foram de três a cinco vezes maior nos pacientes com estágio final da doença renal comparados com os controles saudáveis.
As concentrações plasmáticas de AGEs foram independentemente associadas com insuficiência da função renal em adultos não-diabéticos. Mulheres idosas com deficiência com elevação dos níveis séricos CML tinha reduzida função renal.
Elevada CML foi associada com doença renal crônica em residentes na comunidade, homens e mulheres, com idades entre 26-93 anos. Em um grande estudo de base populacional, os adultos mais velhos com elevado CML plasmática tiveram maior declínio da função renal ao longo dos 6 anos seguidos.
Osso
Moléculas de colágeno no osso têm uma vida excepcionalmente longa, tornando-os suscetíveis à modificação por AGE. Evidências está emergindo, sugerindo que o acúmulo de AGEs no osso contribui para o distúrbio na modelagem óssea e deterioração da qualidade do tecido ósseo.
Hein GE. Glycation endproducts in osteoporosis—is there a pathophysiologic importance? Clin Chim Acta. 2006;371:32–36.
Acúmulo de AGEs no colágeno da matriz óssea altera as propriedades mecânicas do osso, aumentando a rigidez e fragilidade.
Tang SY, Zeenath U, Vashishth D. Effects of non-enzymatic glycation on cancellous bone fragility. Bone. 2007;40:1144–1151.
AGEs do Soro são significativamente maiores em pacientes com osteoporose, comparados com os controles saudáveis.
Hein G, Wiegand R, Lehmann G, Stein G, Franke S. Advanced glycation end-products pentosidine and Ne-carboxymethyllysine are elevated in serum of patients with osteoporosis. Rheumatology. 2003;42:1242–1246.
Músculos e tendões
Os idosos têm aumentado ligação cruzada do colágeno e a deposição de AGEs no músculo esquelético. Em animais envelhecidos, a ligação cruzada do colágeno nos músculos, tendões e cartilagem está associada com o aumento da rigidez muscular, redução da função muscular e acúmulo de AGEs.
Haus JM, Carrithers JA, Trappe SW, Trappe TA. Collagen, cross-linking and advanced glycation endproducts in aging human skeletal muscle. J Appl Physiol. 2007;103:2068–2076.
Snow LM, Fugere NA, Thompson LV. Advanced glycation end-product accumulation and associated protein modification in type II skeletal muscle with aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007; 62:1204–1210.
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