262- Diabete/ AGEs /doença periodontal

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ALVES, Crésio; Andión, Juliana e Brandão, Márcia e Menezes, Rafaela. Mecanismos patogênicos da Doença periodontal Associada diabetes melito AO. Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 2007, vol.51, n.7, pp. 1050-1057. ISSN 0004-2730.

Os produtos finais da glicação e oxidação não enzimática de proteínas e lipídeos (AGEs - advanced glycation end products) e a interação com seus receptores (RAGEs - receptor for advanced glycation end products), imunoglobulinas presentes na superfície de algumas células com fibroblastos, macrófagos, células do endotélio vascular e do tecido periodontal, são considerados um dos grandes responsáveis pelas complicações crônicas (por ex. nefropatia, retinopatia, neuropatia) em pacientes diabéticos.

Carboidratos aldeídicos ou cetônicos, a exemplo da glicose e frutose, reagem não-enzimaticamente com grupos amínicos livres encontrados em proteínas, para formarem aldiminas e cetiminas, conhecidas como bases de Schiff ou compostos de Maillard. Essas bases são os primeiros compostos a serem formados na reação de glicação e são instáveis. No entanto, períodos longos de glicemia elevada e, sobretudo, se as proteínas utilizadas na glicação pertencerem a estruturas de longa duração (por ex. colágeno, cristalino, mielina, elastina, mioglobina, hemoglobina, lipoproteínas de baixa densidade) fazem com que os complexos de Maillard sofram modificações para ceto-aminas secundárias, conhecidas como arranjos moleculares de Amadori, que os tornam mais estáveis, porém quimicamente reversíveis. As condições que originam esses complexos, quando mantidas, permitem o acúmulo dos AGEs, que por serem moléculas estáveis não se degradam mesmo quando os níveis de glicemia retornam à normalidade. Pele, rins, artérias, capilares e proteínas do sangue são os principais locais de depósito dos AGEs.

A formação dos AGEs está relacionada ao tempo em que o organismo ficou exposto à hiperglicemia. Portanto, quanto maior a duração do diabetes e pior o controle glicêmico, maior será a quantidade desses produtos circulando e acumulados nos tecidos periodontais. O controle da glicemia provavelmente é uma das poucas, se não a única, maneira de reduzir a formação dos AGEs.

A associação dos AGEs com seus receptores (RAGEs) estimula a produção excessiva, por macrófagos, de mediadores inflamatórios como a interleucina 1 e 6, fator de crescimento I, fator de necrose tumoral alfa, prostaglandina e fator estimulador de colônias dos granulócitos. Essas substâncias estimulam a transformação do colágeno em compostos menos solúveis, mais resistentes à ação de enzimas e menos flexíveis, o que contribui para a dificuldade de cicatrização encontrada em pacientes diabéticos. Elas também ativam osteoclastos e colagenases, conduzindo à destruição do osso e tecido conjuntivo, aumentando a progressão e severidade da doença periodontal.

Simultaneamente, a infecção periodontal, condicionada por células fagocitárias com monócitos, pode induzir a um estado crônico de resistência à insulina, contribuindo para o ciclo de hiperglicemia. O acúmulo dos AGEs aumenta a trilha clássica da destruição tecidual, resultando em doença periodontal mais grave e em maior dificuldade de controlar a glicemia do diabético.

O retardo na ocorrência dessas complicações pode ser alcançado com a diminuição da formação e acúmulo desses produtos através do melhor controle glicêmico. Além disso, muitas pesquisas estão sendo realizadas para encontrar um medicamento que seja capaz de inibir a formação e os efeitos dos AGEs nos tecidos. A aminoguanidina demonstrou eficácia na inibição do entrecruzamento ocasionado pelos AGEs e as proteínas do plasma e colágeno, retardando a evolução de lesões microvasculares encontradas na retina e glomérulos de animais diabéticos.

Em diabéticos, a atividade dos neutrófilos polimorfonucleares está modificada devido à diminuição da quimiotaxia, aderência, fagocitose e destruição intracelular, o que diminui a capacidade imunológica e a resposta inflamatória desses pacientes. Estas alterações são causadas, em parte, pela hiperglicemia e acúmulo de AGEs, que provocam ativação contínua dos polimorfonucleares (resposta hiper-inflamatória) com ativação espontânea da cadeia oxidativa e liberação da mieloperoxidase, elastase e outros elementos dos grânulos neutrofílicos.

As características funcionais de diversas moléculas da matriz extracelular são alteradas pela ação dos AGEs. O colágeno foi a primeira proteína em que se observou a presença de ligações intermoleculares covalentes produzidas pelos AGEs. O menos sensível à degradação enzimática é o colágeno glicosilado. Isso dificulta uma cicatrização normal do tecido danificado, o qual é observado com colágeno tipo IV proveniente da membrana basal glomerular quando exposta à ação das metaloproteinases. A formação de AGEs no colágeno tipo IV na membrana basal dificulta a associação lateral dessas moléculas em uma estrutura tridimensional complexa que gera reticulação das fibras de forma anárquica, causando aumento da permeabilidade. No colágeno tipo I, a agregação molecular resultante induz certa distorção da estrutura molecular da fibrila.

O diabetes melito está relacionado a diversas alterações que podem predispor à doença periodontal. Dentre elas, destacam-se as alterações bioquímicas, como produção de AGES, hiperglicemia intracelular gerando distúrbios nas vias do poliol, alterações na saliva, distúrbios imunológicos, como redução da função dos neutrófilos e aumento da produção de citocinas e mediadores inflamatórios, alterações genéticas que aumentam a probabilidade de desenvolvimento da doença periodontal e lesões teciduais, como comprometimento do metabolismo do colágeno, aumento da permeabilidade vascular e espessamento da membrana basal capilar.

Os AGEs parecem ser um dos principais responsáveis pelas alterações que levam à doença periodontal, pois estão relacionados à diminuição da eficiência dos neutrófilos, aumento da destruição dos tecidos conjuntivo e ósseo, danos vasculares e produção exagerada de mediadores inflamatórios.

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302007000700005

A retinopatia diabética é a degeneração retiniana devido a peroxidação de lipídios da retina pelos RL (os radicais livres têm ação degenerativa favorecida pelos problemas de microcirculação que a hiperglicemia induz nos pacientes diabéticos). Isto acontece também porque o olho é muito sensível a agressões possuindo duas características importantes: metabolismo que reúne condições de originar RL e grande abundância de membranas para peroxidação.

Os níveis séricos elevados de glicose induzem a uma série de anormalidades bioquímicas e celulares na retina, que podem provocar as alterações vasculares encontradas na RD. Como exemplo, aumento na atividade da via dos polióis, glicação não-enzimática de proteínas, estresse oxidativo e ativação da proteína kinase C pela síntese de diacilglicerol.

Via dos polióis

A via dos polióis é considerada importante no aspecto patogênico, pois a captação de glicose pelo tecido retiniano é independente da insulina. Os níveis de glicose neste tecido estão em equilíbrio com a glicemia plasmática, e o excesso desta ativa a via dos polióis, que converte glicose em sorbitol, através da aldose redutase, e sorbitol em frutose, pela ação da sorbitol desidrogenase (7,21). Em muitos tecidos, o acúmulo celular de sorbitol é negligenciável, no entanto, na retina, assim como nos tecidos renal e nervoso, o aumento na concentração intracelular de sorbitol resulta em efeitos osmóticos adversos, os quais levam a um aumento de influxo de líquido, alterações na permeabilidade da membrana e subseqüente início da patologia celular. Além disso, o acúmulo de sorbitol intracelular está ligado à depleção de mioinositol, o que, por sua vez, determina a redução do metabolismo do fosfoinositol, e leva à disfunção celular e a lesões anatômicas. Ainda relacionado com a via dos polióis, por haver depleção dos níveis de NADPH e NAD, a síntese de óxido nítrico está bem diminuída, o que pode levar à vasoconstrição, redução do fluxo sangüíneo, isquemia e lesão tissular.

Estresse oxidativo

Por outro lado, a depleção do NADPH relaciona-se também com o "estresse oxidativo", ou seja, o NADPH é importante na redução do glutation, que está implicado na eliminação do peróxido formado. Uma vez o NADPH reduzido, há acúmulo de radicais livres nos pacientes diabéticos, gerando, assim, o chamado estresse oxidativo, cada vez mais implicado no desenvolvimento das complicações do Diabetes Mellitus (DM).

Glicação não-enzimática

Outra grande contribuinte para a patogênese das complicações do DM é a glicação não-enzimática. A hiperglicemia leva à glicação de proteínas e lípides, cuja oxidação produz glicotoxinas e produtos finais de glicosilação avançada (PFGA). O aumento nos níveis dos PFGA correlaciona-se com a duração do DM e a gravidade das complicações e também com estresse oxidativo. Os PFGA são encontrados no plasma, parede dos vasos e tecidos, e exercem sua ação através de receptores expressos no endotélio, promovendo aumento da permeabilidade vascular e trombogenecidade.

Diacilglicerol / proteína quinase C e a endotelina

Vários outros mecanismos que controlam o tônus vascular, como a via diacilglicerol/proteína quinase C e a endotelina, estão ativados no DM e podem contribuir para a perda da regulação vascular hemodinâmica .

Os tipos de Retinopatia Diabética

Existem dois tipos de retinopatia diabética: a Retinopatia Diabética Não Proliferativa (RDNP) e a Retinopatia Diabética Proliferativa (RDP).

A - Retinopatia diabética não proliferativa leve

B - Retinopatia diabética não proliferativa muito severa

C - Retinopatia diabética proliferativa

D - Retinopatia diabética proliferativa de alto risco

RDNP - Mais conhecida como Retinopatia de Fundo, é uma etapa inicial da Retinopatia Diabética. Nessa etapa, minúsculos vasos sanguíneos dentro da retina vazam sangue ou fluido. O vazamento do fluido faz a retina inchar ou formar depósitos chamados exsudatos. Muitos diabéticos têm RDNP branda, que não costuma prejudicar sua visão. Quando a visão é afetada, ocorre em decorrência do edema macular ou isquemia macular.

RDP - Surge quando novos vasos anormais (neovascularização) começam a crescer na superfície da retina ou do nervo óptico. A causa principal de RDP é o amplo fechamento de vasos sanguíneos da retina, impedindo assim o fluxo sanguíneo adequado. A retina responde gerando novos vasos sanguíneos numa tentativa de fornecer sangue à área onde se fecharam os vasos originais.Infelizmente, os novos vasos sanguíneos anormais não reabastecem a retina com um fluxo normal de sangue. Muitas vezes, estes novos vasos são acompanhados de tecido cicatricial, que pode provocar enrugamento ou descolamento da retina.A RDP pode levar à perda visual mais severa do que a RDNP, por afetar tanto a visão central como a periférica.A Retinopatia Diabética Proliferativa provoca perda de visão além de provocar:

* Hemorragia Vítrea

* Descolamento de Retina por Tração

* Glaucoma Neovascular

Como se detecta a Retinopatia Diabética?

Um exame ocular feito por um oftalmologista é a única maneira de detectar as mudanças dentro de seus olhos. Um oftalmologista muitas vezes consegue diagnosticar e tratar retinopatia grave antes de você se dar conta de qualquer problema de visão. Ele dilata sua pupila e examina a parte interna do seu olho com um oftalmoscópio.

Tratamento

Tratamento a laser: A cirurgia a laser é freqüentemente indicada para pessoas portadoras de edema macular, RDP e glaucoma neovascular.

Para o edema macular, o laser enfoca a retina lesada próximo da mácula para diminuir o vazamento de fluido. O objetivo principal do tratamento é prevenir maior perda de visão.

As pessoas que sofrem de vista turva causada por edema macular não costumam recuperar a visão normal, embora algumas possam obter melhoria parcial.

Fontes:http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302002000500004&script=sci_arttext

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302008000700005&script=sci_arttext

http://www.hosb.com.br/esp_retina.htm

http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/retinopatia/retinopatia-diabetica.php.br/diabetes/complicacoes/retinopatia.php

Existe uma relação entre o elevado conteúdo de AGEs e o surgimento de doenças crônicas em indivíduos, o que indica a associação destes compostos ao desenvolvimento de doenças, tais como Alzheimer, aterosclerose, câncer, alterações endócrinas (Bergmark, 2007), artrite reumatóide (Iwashine et al., 2004), diabetes e suas complicações micro e macrovasculares (Brownlee, 2001; Peppa, Uribarri e Vlassara, 2003; Rahbar e Figarola, 2003), síndrome metabólica (Hyogo et al, 2007), osteoporose (Hein, 2006)e alterações gastrointestinais, tais como cirrose e esteatose hepática (Bengmark, 2007). As doenças crônicas são apontadas como as principais responsáveis pela morbidade e mortalidade na atualidade.