Vários caminhos para a formação de AGEs (Produtos da Glicação Avançada)
Meerwaldt et al. Accumulation of Advanced Glycation End Products and Chronic Complications in ESRD Treated by Dialysis. Am J Kidney Dis. 2008;53:138-150.
Os produtos finais de glicação avançada (AGEs), também conhecido como glicotoxinas, são um grupo diverso de compostos altamente oxidante com significância patogênica em diabetes e em várias outras doenças crônicas.
AGEs são criado através de uma reação não enzimática entre a açúcares redutores e grupos amino livres das proteínas, lipídios, ou ácidos nucléicos. Esta reação é também conhecida como a reação Maillard ou de escurecimento.
A formação de AGEs ocorre no organismo durante o metabolismo normal, mas se excessivamente elevados níveis de AGEs são alcançadas em tecidos e circulação podem tornar-se patogênico.
Os efeitos patológicos dos AGEs são relatados por sua capacidade de promover estresse oxidativo e inflamação através da ligação com receptores de superfície celular ou ligações cruzadas com proteínas do organismo, alterando sua estrutura e função.
Entre as AGEs melhor estudados estão o estável e relativamente inerte N-carboximetil-lisina (CML) e os derivados altamente reativos de metilglioxal (MG).
Ambos estes AGEs podem ser derivados de proteínas e glicoxidação lipídica.
AGEs são criado através de uma reação não enzimática entre a açúcares redutores e grupos amino livres das proteínas, lipídios, ou ácidos nucléicos. Esta reação é também conhecida como a reação Maillard ou de escurecimento.
A formação de AGEs ocorre no organismo durante o metabolismo normal, mas se excessivamente elevados níveis de AGEs são alcançadas em tecidos e circulação podem tornar-se patogênico.
Os efeitos patológicos dos AGEs são relatados por sua capacidade de promover estresse oxidativo e inflamação através da ligação com receptores de superfície celular ou ligações cruzadas com proteínas do organismo, alterando sua estrutura e função.
Entre as AGEs melhor estudados estão o estável e relativamente inerte N-carboximetil-lisina (CML) e os derivados altamente reativos de metilglioxal (MG).
Ambos estes AGEs podem ser derivados de proteínas e glicoxidação lipídica.
Além de AGEs que se formar dentro do corpo, AGEs também existem nos alimentos. AGEs estão presentes naturalmente alimentos de origem animal não cozidos, e os resultados do cozimento provoca a formação de novas gerações de AGEs dentro destes alimentos. Em particular, grelhar, chapa, assar, queimando, e fritar propaga e acelera a formação de novos AGEs. Uma grande variedade de alimentos na alimentação moderna está exposto ao cozimento ou tratamento térmico por razões de segurança e conveniência, bem como para realçar o sabor, cor e aparência.
O fato de que a alimentação moderna é uma grande fonte de AGEs é atualmente bem documentado.
Anteriormente, tinha sido assumido que AGEs dietéticos (dAGEs) eram pouco absorvidos, seu potencial papel na saúde humana e a doença foi largamente ignorado. No entanto, estudos recentes com a administração oral de uma única refeição rica em AGE para os seres humanos, bem como, AGEs marcados ligados a uma única proteína ou dietas enriquecidas com AGEs específicos, tais como MG para ratos, mostra claramente que AGEs são absorvidos e contribuem significativamente para o pool de AGEs do corpo.
Anteriormente, tinha sido assumido que AGEs dietéticos (dAGEs) eram pouco absorvidos, seu potencial papel na saúde humana e a doença foi largamente ignorado. No entanto, estudos recentes com a administração oral de uma única refeição rica em AGE para os seres humanos, bem como, AGEs marcados ligados a uma única proteína ou dietas enriquecidas com AGEs específicos, tais como MG para ratos, mostra claramente que AGEs são absorvidos e contribuem significativamente para o pool de AGEs do corpo.
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O acúmulo dos AGEs pode induzir danos aos tecidos e o desenvolvimento e progressão de complicações a longo prazo pela ligação cruzada de proteínas, interagindo com receptores específicos (por exemplo, o receptor para AGE [RAGE]), induzindo estresse oxidativo e inflamatório. Os caminhos apontados acima envolve compostos dicarbonílicos, seja através da via clássica da Reação de Maillard ou por outras vias como mostrado nas figuras abaixo.
Mesmo na formação de AGEs pela via clássica da Reação de Maillard, tem-se a formação dos compostos dicarbonílicos glioxal e metilglioxal.
Na etapa inicial da reação de Maillard, glicose reage com uma amina para formar a base de Schiff, a qual se rearranja para o produto de Amadori. A base de Schiff é muito susceptível à oxidação e produção de radicais livres, o que leva à formação de oxaldeidos, glioxal e metilglioxal, ou seja, a assim chamada rota de Namiki da reação de Maillard. Esta forma da glicoxidação também pode provir da autoxidação da glicose catalisada por metais, que leva à formação de glioxal e arabinose.
Por ser reativo o produto de Amadori reage com vários dos diversos intermediários que se formam na cadeia de reações que tem lugar a seguir e cada uma das novas moléculas formadas por sua vez se condensam com outros compostos numa vasta rede de combinações, cada qual dependendo das condições precisas encontradas no meio.
Via clássica de Maillard e vias da oxidação lipídica, glicólise, estresse oxidativo, com a participação de glioxal, metilglioxal e deoxiglicosonas.
Thomas Henle e Toshio Miyata. Advanced Glycation End Products in Uremia.Advances in Renal Replacement Therapy. 2003;10(4):321-31.
Meerwaldt et al. The clinical relevance of assessing advanced glycation endproducts accumulation in diabetes. Cardiovascular Diabetology 2008;7:29.
Algumas vias de formação do Glioxal e Metilglioxal, ou seja, compostos dicarbonílicos que formam AGEs, cerca de 20.000 vezes mais rápido.
Kikuchi et al. Glycation—a sweet tempter for neuronal death. Brain Research Reviews, 2003; 41: 306–323.
A glicação pode ser responsável, através do receptor para AGE (RAGE), por um aumento do estresse oxidativo e inflamação através da formação de espécies reativas de oxigênio e a indução de NF-kB. RAGE também apresenta um papel central na indução de respostas inflamatórias ,através de dois mecanismos:ativando o fator de transcrição nuclear-kB
(NF-kB) pela interação com leucócitos ou células endoteliais, ou interagindo diretamente com β2-integrinas de leucócitos nas células endoteliais, recrutando células inflamatórias.
style=" color: rgb(0, 0, 255); font-family:Calibri;font-size:27px;">ativando o fator de transcrição nuclear-kB
(NF-kB) pela interação com leucócitos ou células endoteliais, ou interagindo diretamente com β2-integrinas de leucócitos nas células endoteliais, recrutando células inflamatórias.
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RAGE pertence à imunoglobulina superfamília de receptores, com um amplo repertório de ligantes que podem ser gerados endogenamente, como AGEs, fibrilas ABeta, fibrilas amilóides transtiretina e mediadores semelhantes a citocinas pró-inflamatórios e amphoterin, da família S100/calgranulina.
Os principais alvos da glicação são biomoléculas com grupos amina livre, tais como proteínas, nucleotídeos e também alguns fosfolipídios.
Cadeias laterais da arginina e lisina resíduos, o grupo N-terminal de aminoácidos das proteínas, e os grupos tiol das cisteínas, são os principais alvos de glicação de proteínas. Este processo depende várias condições, tais como a concentração e a reatividade do agente de glicação, a presença dos fatores de catalisadores (metais, íons tampão e oxigênio), o pH fisiológico e temperatura e meia-vida de cada proteína.
A D-glucose é o menos reativo de todos açúcares redutores e sua concentração intracelular é insignificante, enquanto compostos reativos dicarbonílicos são muito mais reativo. Essa observação tem centrado atenção sobre metilglioxal, presente em todas as células e considerado como o agente da glicação mais reativo. Metilglioxal é formada principalmente pelo β-eliminação não-enzimáticos do grupo fosfato do triose fosfatos derivados da glicólise.
Um aumento em compostos dicarbonílicos (estresse carbonila) é frequentemente alcançado sob a hiperglicemia, o estresse oxidativo ou atividade diminuída das vias catabólicos.
A glicação tem relevância clínica fundamental, uma vez que pode ser utilizado como um biomarcador específico para diversas doenças.
As técnicas não-invasivas foram desenvolvidas para avaliar os níveis de AGEs na pele, como o leitor de auto-fluorescência, que rapidamente medem a auto-fluorescência da pele e, portanto, o acúmulo de AGE.
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